针对 SARS-CoV-2 和冠状病毒的现有药物
本文中提到的所有 Tocris 产品仅用于生物医学研究用途，并非用于人类或动物的治疗用途。
冠状病毒科以其状似皇冠而得名，会导致轻度到重度的呼吸系统疾病，轻则类似普通感冒，严重可致死，病毒感染下呼吸道会引发病毒性肺炎。近年来暴发的冠状病毒包括：
- 传染性非典型肺炎/严重急性呼吸综合征 (SARS)，由 SARS-CoV 病毒引起，2002 年至 2004 年
- 中东呼吸综合征 (MERS)，由 MERS-CoV 引起，2012 年
- 新冠肺炎 (COVID-19)，由 SARS-CoV-2 引起，2019 年末至 2020 年
SARS-CoV-2 会引发呼吸道感染，还会影响消化系统、心脏、肾脏、肝脏和中枢神经系统，导致这些器官出现症状。
目前没有药物可以治疗新冠肺炎。对于批准的疗法和已有临床数据的化合物进行再利用，有助于快速找出治疗方法。
SARS-CoV-2 结构和进入宿主细胞机制
SARS-CoV-2 和其他冠状病毒是正链单股 RNA 病毒。该名词的意思是，病毒中包含的遗传物质为单股 RNA，RNA 外面包裹着呈螺旋对称的核衣壳。所有病毒都需要宿主细胞才能增殖，因此它们必须与宿主细胞外表面的受体结合，协助病毒进入细胞。研究人员认为 SARS-CoV-2 与血管紧张素转化酶 2 (ACE2)（单次跨膜蛋白，在肺泡细胞中高表达）结合，在消化系统的腺细胞、内皮细胞和肠上皮细胞表达。
SARS-CoV-2 上表达的刺突糖蛋白与 ACE2 结合，从而进入细胞。宿主细胞内的蛋白酶也在病毒入侵宿主细胞过程中发挥了重要作用，因为蛋白酶会裂解和激活刺突蛋白。裂解 SARS-CoV-2 刺突蛋白的蛋白酶包括跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 和组织蛋白酶 B 和 L。SARS-CoV-2 一旦与宿主细胞的 ACE2 结合，就会通过 ACE2 介导的内吞作用进入细胞，包裹着细胞膜的病毒又进入核内体。
然后 SARS-CoV-2 将其 RNA 释放到宿主细胞，被宿主细胞机制翻译成功能性病毒蛋白。这些蛋白质包括 pp1a 和 pp1ab 两种部分重合的多聚蛋白、病毒 RNA 复制所需的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRP) 以及两种病毒蛋白酶：主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C 样蛋白酶、3CLpro）和木瓜样蛋白酶 PLpro。3CLpro 和 PLpro 裂解 pp1a 和 pp1ab，会释放多个功能性蛋白，形成病毒复制所需的复制酶复合体。
图 1：SARS-CoV-2 进入细胞和病毒复制的机制。SARS-CoV-2 要进入细胞，首先由刺突蛋白（S 蛋白）与 ACE2 结合，TMPRSS2 协同激活 S 蛋白。之后病毒通过内吞作用进入细胞，然后在溶酶体的酸性环境中脱壳。单股 RNA 形式的病毒基因组被释放、复制并被宿主细胞机制翻译成功能性病毒蛋白。生成的病毒蛋白包括病毒蛋白酶和病毒的结构组成成分。复制之后，病毒的各个组成成分组合在一起，通过囊泡胞吐释放。
治疗新冠肺炎的化合物
多种获批治疗其他疾病的小分子有希望抑制 SARS-CoV-2 进入宿主细胞和复制过程中涉及的关键蛋白质
Camostat（目录编号 3193） – 广谱蛋白酶抑制剂。抑制宿主细胞中的 TMPRSS2 还会从一定程度上阻止 SARS-CoV-2 进入肺细胞（体外研究）。与 E 64d（目录编号 4545）（组织蛋白酶 B 和 L 抑制剂）联用，可充分抑制病毒进入细胞。
Chloroquinine（目录编号 4109） – 免疫调节剂、抗疟药 提高核内体 pH，防止形成病毒/核内体融合所需的酸性环境。抑制 SARS-CoV-2 感染（体外）。
Hydroxychloroquinine（目录编号 5648） - 免疫调节剂、抗疟药、Chloroquinine 的衍生物 提高核内体 pH，防止形成病毒/核内体融合所需的酸性环境。抑制 SARS-CoV-2 感染（体外）
Ribavirin（目录编号 4501） – 抗病毒核糖核苷类似物；在分子对接研究中与 SARS-CoV-2 RdRP 结合。融入 RNA 链，阻断链延长和复制。
Ritonavir（目录编号 5856） – HIV 蛋白酶抑制剂；在动物模型中与洛匹那韦联用，可改善 MERS-CoV 感染的结果。
Tocriscreen PRO 新冠肺炎化合物库 – 285 种生物活性化合物，探索新冠肺炎相关的关键药理学目标。提供多种格式，根据您的要求进行定制。请填写化合物库查询单。
参考文献
Elfiky (2020) Ribavirin, Remdesivir, Sofosbuvir, Galidesivir, and Tenofovir against SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase (RdRp): A molecular docking study. Life Sci. Epub ahead of print. PMID: 32222463
Gordon et al. (2020) A SARS-CoV-2-human protein-protein interaction map reveals drug targets and potential drug repurposing. BioRxiv. Not yet peer reviewed.
Hoffmann et al. (2020) SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor. Cell. 181, 271. PMID: 32142651
Liu et al. (2020) Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 6, 16. PMID: 32194981
Wang et al. (2020) Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 30, 269. PMID: 32020029