采用小分子靶向癌症免疫系统
近期，研究人员在癌症治疗中靶向免疫系统方面取得了临床成功。这一成果利用了多项生物试剂，包括抗体、蛋白、基因改造细胞和溶瘤病毒。使用小分子靶向免疫系统相比使用生物试剂具有一些优势：小分子可以靶向细胞间靶标，蛋白治疗试剂则无法做到；小分子具有较高的口服生物利用率；小分子能在局部肿瘤微环境中达到较高的浓度水平。此外，小分子还能调节免疫抑制细胞类型，例如肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和树突状细胞，这些细胞无法通过检查点阻断剂直接调节。
表 1：Tocris 提供的精选抗癌免疫学产品
| 目录 编号 | 产品名 | 作用 | 说明 |
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咪喹莫特 |
TLR7 激动剂 |
TLR7 的激活能诱导释放促炎性细胞因子，激活 NF-κB 信号。咪喹莫特可激活存在抗原的细胞，及抗肿瘤细胞免疫应答。 |
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1-甲基-D-色氨酸 |
IDO 抑制剂 |
IDO 在肿瘤中的活动可抑制细胞增殖，并诱导 T 细胞凋亡。使用 1-甲基-D-色氨酸进行抑制，可增强体外 T 细胞的抗肿瘤免疫应答。 |
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LM 10 |
TDO 抑制剂 |
TDO 在肿瘤中表达，会阻止肿瘤细胞的免疫排斥。使用 LM 10 进行抑制，可恢复小鼠排斥表达 TDO 的肿瘤细胞的能力。 |
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AZ 10397767 |
CXCR2 拮抗剂
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CXCR2 配体会将中性粒细胞转化为肿瘤细胞。使用 AZ 10397767 进行拮抗，可在体内及体外降低这一转化率，并会引起肿瘤生长速度缓慢。 |
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2’,3’-cGAMP 钠盐 |
STING 激动剂
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2’,3’-cGAMP 可结合至干扰素基因刺激蛋白 (STING) 以激活先天免疫应答。导致 TAM 再极化为抗肿瘤表型。 |
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INCB 024360 拟似物 |
IDO 抑制剂
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使用 INCB 024360 拟似物抑制 IDO 可增强抗肿瘤免疫应答，并抑制体内肿瘤生长。 |
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PSB 12379 |
Ecto-5'-核苷酸酶 (CD73) 抑制剂
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CD73 可催化细胞外 AMP 水解为腺苷，腺苷会通过腺苷受体引发局部免疫抑制。使用 PSB 12379 进行抑制，可恢复肿瘤微环境中的免疫应答。 |
免疫细胞信号是一种易于使用小分子调节的机制，有数种不同的通路均有望成为靶标。Toll 样受体在存在抗原的细胞上表达，是先天免疫系统的一部分，会在与配体结合时触发促炎应答。TLR7 和 TLR8 的激动剂在临床前实验结果中展现出潜力（Adams 等人，2015），之后 TLR7 激动剂咪喹莫特（目录编号 3700）被批准用于基底细胞癌的外用单药治疗（Geisse 等人，2004）。这些小分子具有抗肿瘤效应，可激活树突状细胞和自然杀伤细胞以杀死肿瘤细胞，并可抑制 T 细胞（Pradere 等人，2014）。
先天免疫系统中的另一个靶标是干扰素基因刺激蛋白 (STING)，这是一种模式识别受体和衔接蛋白，可在检测到胞浆 DNA 时调节独立于 TLR 的免疫应答。外来 DNA 断裂后，使用环二核苷酸激活 STING，可触发系列反应，最终导致促炎免疫系统基因的转录。STING 激动剂，包括 2’,3’-cGAMP（目录编号 5945），属于环核苷酸，可激发肿瘤微环境中的免疫应答。肿瘤内注射 STING 激动剂 ADU-S100 目前处于 1 期临床试验研究阶段（Toogood，2018）。
趋化因子及其受体在癌症免疫应答方面扮演重要角色，作为 G 蛋白偶联受体，趋化因子 CXC 受体是肿瘤治疗中可用药物控制的重要靶标。AMD 3100（目录编号 3299）是一种 CXCR4 拮抗剂，在临床前研究中，它将炎性应答从 Th2 型转为 Th1 型，从而营造出促炎性环境（Hogaboam 等人，2005）。此外 (±)-AMG 487（目录编号 4487） 在小鼠模型的转移性乳腺癌研究中表现出抑制肺转移的效应（Walser 等人，2006）。
氨基酸代谢是一种参与免疫应答调节的保守信号通路。IDO 家族的双加氧酶（IDO1、IDO2 和 TDO）可将色氨酸转化为犬尿氨酸和其他代谢产物，有望成为癌症治疗靶标。IDO 具有多项免疫抑制效应，这会最终破坏免疫识别，促进肿瘤生长。IDO/TDO 的抑制是用于癌症免疫应答诱导中 建议的首批小分子方法之一（Mellor 和 Dunn，2004）。在临床前研究中，1-甲基-D-色氨酸（目录编号 5698）可作为 IDO 抑制剂增强 CD8 阳性 T 细胞的体外抗肿瘤和抗病毒免疫应答（Rytelewski 等人，2014），并在过度表达 IDO 的异种移植小鼠中缩小了肿瘤体积（Nakamura 等人，2015）。这种小分子被命名为 Indoximod，正用于 5 项临床研究（Toogood，2018）。
最近，有多篇综述得到发表，进一步探讨了在癌症治疗中使用小分子靶向免疫应答通路的现状。以下综述列出了使用小分子的理由，并介绍了当前处于临床试验阶段的小分子的最新情况。
- Adams et al, 2015. PMID: 26228631
- Dhanak et al, 2017. PMID: 28938090
- Kamta et al, 2017. PMID: 28459041
- Toogood, 2018. PMID: 29326017
参考文献
Adams et al (2015) Big opportunities for small molecules in immuno-oncology. Nat Rev Drug Discov. 14 603.
Dhanak et al (2017) Small-molecule targets in immuno-oncology. Cell Chem Biol. 24 1148.
Geisse et al (2004) Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase III, randomized, vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermatol. 50 722.
Hogaboam et al (2005) The therapeutic potential in targeting CCR5 and CXCR4 receptors in infectious and allergic pulmonary disease. Pharmacol Ther. 107 314.
Kamta et al (2017) Advancing cancer therapy with present and emerging immuno-oncology approaches. Front Oncol. eCollection 2017.
Mellor & Dunn (2004) IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism. Nat Rev Immunol. 4 762.
Nakamura et al (2015) Effects of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor in non-Hodgkin lymphoma model mice. Int J Hematol. 102 327.
Pradere et al (2014) The yin and yang of Toll-like receptors in cancer. Oncogene. 33 3485.
Rytelewski et al (2014) Supression of immunodominant antitumor and antiviral CD8+ T cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase. PLoS One 9 e90439.
Toogood (2018) Small molecule immuno-oncology therapeutic agents. Bioord Med Chem Letts. Online publication ahead of print.
Walser et al (2006) Antagonism of CXCR3 inhibits lung metastasis in a murine model of metastatic breast cancer. Cancer Res. 66 7701.